前言：基于四类科学问题属性的资助导向是基金委确立的三大改革任务之一，自2019年开始试点各类项目申请过程中选择四类科学问题属性之一并阐述选择该科学问题的理由，并在重点项目与部分学科的面上项目率先开展基于科学问题属性的分类评审，2020年拓展为全部面上项目和重点项目范围内全面开展此项工作。要求申请人根据要解决的关键科学问题和研究内容，选择最相符、最侧重、最能体现申请项目特点的一类科学问题属性并加以阐述。

 

1.鼓励探索  突出原创

 

内涵

 

是指科学问题源于科研人员的灵感和新思想，且具有鲜明的首创性特征，旨在通过自由探索产出从无到有的原创性成果。

 

案例

 

《冠状动脉血管起源的新发现》

 

冠心病引起的心肌梗死是全世界因疾病死亡的首要原因，调控冠状动脉侧支血管生成是治疗冠心病的重要思路。冠状动脉血管如何形成已经研究了一个多世纪，在过去的二十年间，冠状动脉血管的起源问题引起了激烈的争论。我国学者利用转基因小鼠结合谱系示踪技术，对冠状动脉的起源和发育机制进行了研究。研究发现，冠状动脉血管的起源可划分为两部分：一部分起源于心外膜下内皮细胞，位于心脏外侧；另一部分起源于心内膜，位于心脏内部。该研究还发现新生期心脏具有重新生成冠状动脉的能力。上述原创成果开辟了心血管发育与再生领域的一个新的研究方向，为先天性心脏病和冠状动脉血管损伤修复与治疗以及体外人工心脏血管生成提供新的思路和途径。

 

《机械门控 Piezo 通道的离子通透与机械门控机制研究》

 

机械门控 Piezo 离子通道是新近发现的一类具有重要生理病理功能且与人类疾病直接相关的全新复杂离子通道家族。鉴于其生理病理功能的重要性和作为脊椎动物机械门控阳离子通道的原型成员的新颖性，深入解析 Piezo 离子通道的结构功能关系代表“离子通道与受体”研究领域的一个重要科学前沿。项目负责人继首次证实 Piezo 蛋白是机械门控阳离子通道的孔道蛋白之后，又解析了鼠源 Piezo1 离子通道的冷冻电镜三维结构，揭示了其离子通透与机械力传感的分子基础，从而帮助理解脊椎动物机械门控阳离子通道的工作原理、与生理／病理疾病发生的相关性，并为相关的药物设计与开发提供线索和理论依据。

 

该研究首次提出了 Piezo 通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制，对理解生物机体如何将机械力刺激转化为电化学信号这一基本生命过程具有重要意义。研究成果于 2018 年发表在 Nature 杂志上。

 

《迁移体在肿瘤转移过程中的功能研究》

 

本项目首次发现迁移体在肿瘤转移中的重要作用，并建立了迁移体疾病模型；拟系统性观测迁移体在肿瘤转移过程中的时空分布与动态变化；深入研究迁移体在肿瘤转移过程中的生物学功能和工作机制。

 

肿瘤转移是目前肿瘤研究领域的一大难题。肿瘤转移过程中肿瘤细胞间如何协调发展，如何分泌和传递信号都是亟待解决的关键科学问题。本项目研究不仅将揭示迁移体的新的生理功能，更为肿瘤转移研究提供全新视角和新理论，对肿瘤的诊断和治疗提供新思路新方法。

 

附：评审专家意见：迁移体是申请人首次命名的新型细胞器。本项目是原创性前期研究的逻辑延伸，具有得天独厚的原创性。本项目以迁移体对肿瘤转移进行研究，在研究思路和方向上具有较为新颖的视角，值得探索。肿瘤转移是癌症病人面临的比较致命的威胁，一直是肿瘤发生和治疗的研究重点。本项目对迁移体在肿瘤转移中的机制研究，为肿瘤防治研究带来新思路、新视角。

 

2.聚焦前沿  独辟蹊径

 

 

内涵

 

是指科学问题源于世界科技前沿的热点、难点和新兴领域，且具有鲜明的引领性或开创性特征，旨在通过独辟蹊径取得开拓性成果，引领或拓展科学前沿。

 

案例

 

《肿瘤发生发展的微环境调控新机制》

 

肿瘤微环境是指肿瘤细胞所处环境周围的间质细胞和细胞外基质成分。Stephen Paget 于 1889 年就提出了肿瘤微环境理论，认为肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用对肿瘤的发生发展起着关键作用。近年来，肿瘤微环境研究逐渐成为国际肿瘤研究的前沿热点。但肿瘤微环境如何影响肿瘤发生发展，其具体细胞生物学机制一直不甚清楚。

 

2017 年，我国学者发现肿瘤肺转移与肿瘤细胞招募巨噬细胞和中性粒细胞调控转移前微环境密切相关。

 

2018 年，我国学者发现神经系统白质束形成的肿瘤微环境可促进神经胶质瘤干细胞（GSC）的核心转录因子表达，使 GSC获得生存优势进而促进肿瘤发生。这为肿瘤微环境促进肿瘤发生提供了有力证据。

 

同年，我国学者还发现了一群特殊的成纤维细胞亚群，这群细胞以 CD10 和 GPR77 为“身份标签”，通过促进肿瘤细胞干性，诱导化疗耐受。这些成果表明我国学者在肿瘤发生发展的微环境调控研究前沿领域，独辟蹊径，取得了具有国际影响力的成绩。

 

《蛋白激酶 Wts/Lats 的稳定性调控》

 

细胞增殖与细胞凋亡的平衡是机体维持稳态的重要机制。研究表明，几乎所有的肿瘤都存在细胞周期调控机制紊乱而导致的细胞生长增殖失控、分化受阻、凋亡异常。Hippo 肿瘤抑制信号通路能够协同调控细胞生长、增殖与凋亡，在生长控制和特定器官大小发育中发挥重要作用。肿瘤抑制基因 Wts/Lats 是 Hippo通路核心组分之一，其活性受到内外环境的精密调节。通过遗传学筛选，课题组在前期鉴定了 3 个新的调节 Wts/Lats 活性的 E3泛素连接酶 Su(wts)1、2 和 3 的基础上，综合利用细胞生物学、遗传学和生化与分子生物学等手段着重研究了 Su(wts)1/2/3 调控 Wts 蛋白稳定性的分子机制及其在动物发育过程中的生理意义。  

 

本项目构建果蝇的 Wts 活性修饰筛选系统，首次建立了低氧通过 SIAH2-Lats2 调节 Hippo 通路活性的信号转导模型。该项研究从低氧环境调节的视角揭示 Hippo 通路活性的分子机制，对进一步深入理解 Hippo 信号在决定器官大小发育和疾病发生中的作用具有理论意义。研究成果于 2015 年发表在 Nature Cell Biology 杂志上。

 

 

3.需求牵引  突破瓶颈

 

内涵

 

是指科学问题源于国家重大需求和经济主战场，且具有鲜明的需求导向、问题导向和目标导向特征，旨在通过解决技术瓶颈背后的核心科学问题，促使基础研究成果走向应用。

 

案例

 

《哺乳动物早期胚胎的单细胞功能基因组学研究》

 

生育障碍影响了我国数千万对夫妇。降低出生缺陷以及遗传疾病的发病率，提高生殖健康，优生优育是人口与健康领域的重大需求。胚胎早期诊断作为重要的介入手段之一，亟需单细胞组学测序技术的突破，因此单个细胞组学测序技术成为限制我们了解早期胚胎发育机理以及开展临床胚胎早期诊断的研究和技术瓶颈。 

 

本项目立足于在单细胞水平解读功能基因组信息，开发胚胎植入前遗传学诊断技术，试图从根本上阻断单基因遗传疾病在家庭中的传递，对于成千上万的家庭和全社会都有着重要的社会意义。通过本项目的成果应用，世界首例经 MALBAC 基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的健康试管婴儿顺利诞生。研究成果发表在 Nature、PNAS 等期刊上。

 

《水稻蛋白品质形成关键基因的功能研究》

 

稻米蛋白主要由谷蛋白、醇溶蛋白和球蛋白等组成，当蛋白质总量一定，谷蛋白含量越高，营养价值和食味品质越好。但对肾脏病人，不能食用谷蛋白含量>4%的稻米。因此，深入解析谷蛋白合成、转运的分子机制对培育适宜不同人群水稻品种至关重要。该项目以两个谷蛋白转运突变体 gpa3 和 gpa4 为研究材料，通过系统的表型鉴定和后续基因功能研究，对谷蛋白 ER 输出和后高尔基分选两个关键节点有了深入的理解。进一步证实谷蛋白ER-Golgi 的运输受 COPII 介导，且 GPA4 通过调控 COPII 组装从而控制谷蛋白的 ER 输出；明确谷蛋白后高尔基体分选由致密囊泡介导，且 GPA3 作为植物特有的调控因子通过调控致密囊泡定向分选进而控制谷蛋白的沉积。筛选获得一批新的谷蛋白分选突变体，并采用图位克隆的策略获得十多个谷蛋白分选关键基因。这些基因的功能解析将逐步构建谷蛋白分选的分子网络途径，为稻米的蛋白品质改良奠定良好的理论基础。研究结果发表在 The Plant Cell 等期刊，培育了低谷蛋白水稻新品系 W0868。

 

该项目针对稻米品质改良的作物科学重大需求和瓶颈，从改良稻米品质背后的科学问题出发，聚焦水稻谷蛋白合成、转运开展深入研究。在获得十多个谷蛋白分选关键基因，并研究这些基因功能的基础上构建谷蛋白分选的分子网络途径，培育出肾脏病人专用低谷蛋白水稻新品系 W0868，该品系抗稻瘟病，丰产性好，其谷蛋白平均含量仅为对照品种的一半（2.1%，总蛋白含量为6.8%, 2018 年）。该品系已经实现转让，2017-2018 年在江苏大丰种植推广应用 1.6 万亩，取得了良好的经济效益和社会效益。

 

 

4.共性导向  交叉融通

 

内涵

 

是指科学问题源于多学科领域交叉的共性难题，具有鲜明的学科交叉特征，旨在通过交叉研究产出重大科学突破，促进分科知识融通发展为知识体系。

 

案例

 

《硬组织生物活性材料与宿主相互作用的机制研究》

 

硬组织生物活性材料研究涉及材料科学、材料工程学、化学与生命科学、医学的交叉领域，而生物活性材料植入体内后与宿主的相互作用及产生的生物学应答是其中的核心问题，决定组织再生及损伤修复的成败。通过多学科交叉研究阐明材料与宿主相互作用规律及机制，对于再生医学的发展意义重大。我国学者围绕这一问题，一方面研究生物材料对宿主体内成骨相关细胞黏附、增殖、分化的影响及分子机制；另一方面研究材料激发的宿主生物学应答对材料降解和转归的影响机制，发现了活性材料促进硬组织再生的关键宿主信号通路，阐明了骨再生与生物活性材料理化特性的关系，不仅为新型组织再生材料的设计、开发和安全应用建立理论基础，而且为组织工程学、再生医学、材料科学等学科的相互深入交叉和发展提供新思路。

 

《玉米基因型-表型数据关联的智能处理方法与验证》

 

现代生物实验技术积累了大量的作物遗传数据，推动了传统田间育种向智能分子育种的转化。项目采用信息表示、机器学习、农学验证等理论与方法，解析玉米基因型-表型数据关联，提出了通过揭示基因序列特征对表型作用机理，实现玉米多组学数据的网络联合表示理论，探索亲本基因型-杂交种表型间遗传转化机制，以发现玉米分子遗传和智能化育种规律。

 

研究内容属于智能化信息科学理论、方法与农业分子育种技术两个学科的交叉领域，需要解决基因型与表型正向决策可靠性和反向溯源合理性问题。拟采取的研究思路也是研究围绕基因型-表型间遗传关联网络构建、双向联合分析等不同阶段涉及的特定机器学习算法问题。相关研究成果能为揭示玉米基因型-表型间内在关联提供一种新的信息处理方法，有助于提升农作物产量与品质的分子育种。

 

附：评审专家意见：玉米是我国最重要的农作物之一，人工智能、生物学技术及生物信息学理论在这一领域的应用具有重要的意义和实用价值。项目属于人工智能等信息学理论与玉米发育及智能育种等生物学机制和现代农业等多学科领域交叉的重要共性问题。

 

该项目聚焦国家粮食安全重大需求，针对主粮作玉米智能育种发展缓慢的现实需求，以推动主粮玉米作物分子育种的智能、高效和定向培育为目标，针对信息科学和生命科学前沿交叉领域共性重大科学问题，开展交叉创新研究。

 

 

写在最后

 

四类科学问题属性的案例仅为选择科学问题属性和阐述科学问题的理由的参考，并非等同于800字的说明。

 

 

阐述科学问题的理由不能等同于申请书的缩写或者拟解决关键科学问题的缩写，而是充分理解四类科学问题属性内涵，结合本项目特点和研究内容围绕科学属性重点阐述。撰写原则和思路可以重点参考基金委的官方视频、说明和案例模板。

 

 

准确选择科学属性有助于精准匹配评审细分领域专家。青年、面上和重点项目执行四类科学属性问题分类评审，智能指派系统和会评均有可能考虑科学属性的分类。

 

 

数据来源：摘自国家自然科学基金委员会